Longtemps considérés simplement comme le lieu de dégradation des macromolécules de la cellule, les lysosomes sont désormais considérés comme des organites participant à l’homéostasie cellulaire. La compréhension de leur rôle complexe permet de mieux appréhender la physiopathologie des maladies résultant de leur dysfonctionnement. Après avoir brièvement rapporté la biosynthèse des enzymes lysosomales et les systèmes d’adressage des macromolécules dans le lysosome, nous proposons une classification fonctionnelle des maladies de surcharge lysosomale, qui permet de mieux comprendre les bases rationnelles de leurs traitements.

À l’exception de la cystinose qui est due à un déficit en un transporteur de la membrane lysosomale, la majorité des traitements actuels vise à traiter des enzymopathies peut être apportée par greffes de cellules hématopoïétiques (ou par d’autres thérapies cellulaires) ou par perfusion d’enzymes recombinantes humaines. Cette enzyme normale peut aussi être produite in situ en apportant le gène normal : c’est l’enjeu de la thérapie génique.

Les autres approches thérapeutiques visent à limiter la quantité de substrat non dégradé pénétrant dans le lysosome en diminuant sa synthèse ou à augmenter l’activité résiduelle de l’enzyme mutante, en la stabilisant grâce à de petites molécules pharmacologiques (molécules chaperons) ou en favorisant la translecture de certains codons stops.

La meilleure connaissance des phénomènes secondaires que la cellule met en place en place pour essayer de palier la situation anormale et qui parfois sont plus délétères que la surcharge elle-même, devrait permettre de proposer des traitements complémentaires. Les principes de ces diverses approches thérapeutiques et leurs limites sont détaillées dans l’article ci-après.

Until recently, lysosomes were only considered as the place of macromolecules degradation. To date, these organelles are considered as playing a key role in cellular homeostasis. The knowledge of their complex role allows a better understanding of the physiopathology of the diseases resulting from their dysfunction. Biosynthesis of lysosomal enzymes and routes for macromolecules influx within lysosomes are briefly described and a functional classification of lysosomal diseases, which allows a comprehensive approach of treatment rationale, is proposed.

Except cystinosis which is a lysosomal membrane transport disorder, the majority of current treatments aim at treating enzymatic defects. Normal enzyme can be brought by haematopoietic cell transplant (or other cell therapies) or by infusions of human recombinant enzyme. The normal enzyme can be also produced in situ by bringing the normal gene: it is the objective of gene therapy.

The other therapeutic approaches aim at decreasing the quantity of non degraded substrate reaching the lysosomes by limiting its biosynthesis or, thanks to small pharmacologic molecules, at increasing the residual enzyme activity by stabilizing the protein (chaperones) or by improving read through possibilities of some stop codons in special contexts.

The better knowledge of secondary phenomena set by the cell in order to try to restore homeostasis which are sometimes more deleterious than the storage itself, should allow to develop complementary treatments. The rationale of these different therapeutic approaches and their limits are described in this paper.